Obwohl er auch im Anschluss weiterhin in verschiedenen Gastrollen auf der Leinwand zu sehen war, wurde die Öffentlichkeit erst durch seine Darstellung des Staatsanwalts John Littleton in der amerikanischen TV-Serie "Picket Fences - Tatort Gartenzaun" auf den jungen Schauspieler aufmerksam. Darin verkörperte er den Gegenspieler des altbackenen, jüdischen Anwalts Douglas Wambaugh, dargestellt von Fyvush Finkel. Mit haarsträubenden Argumenten trieb dieser seinen Counterpart fast in den Wahnsinn - und gewann damit obendrein noch den Großteil der Verhandlungen. Also machte sich Littleton 1995 aus dem Staub und beschloss, sich auf sozialer Ebene für seine Heimatstadt zu engagieren. Ein Aspekt, der sich wie ein roter Faden auch durch das Leben Cheadles zieht. Praktischerweise kann ein Schauspieler leicht in sehr gegensätzliche Rollen schlüpfen. So verkörperte Cheadle 2004 im Drama "Hotel Ruanda" Paul Rusesabagina, einen Hotelmanager, der 1994 die Leben von 1.268 Menschen rettete. Er habe vor der Rolle selbst nicht viel über den Genozid in dem Land gewusst, gibt Cheadle in einem Gespräch mit der Internetseite about.com zu. "In amerikanischen Zeitungen wurde nur in kleinen Artikeln auf den hinteren Seiten davon berichtet". Für seine Hauptrolle informierte er sich jedoch ausführlich über die Ereignisse. Während der Dreharbeiten traf er sogar auf Überlebende des Genozids, die als Statisten am Filmset arbeiteten. So brach eine Frau bei ihrer Arbeit weinend zusammen. Cheadle versuchte, sie zu beruhigen. "Ich sagte ihr, dass sie nicht hier sein und sich diese Erinnerungen antun müsse", reflektiert er in dem Interview. "Doch sie bestand darauf, zu bleiben. Sie wollte die Geschichte ihres Volkes erzählen und Menschen in der ganzen Welt über die Gräueltaten informieren." Ihr Wunsch ging in Erfüllung - "Hotel Ruanda" erhielt drei Oscarnominierungen, eine davon ging an Cheadle als besten Hauptdarsteller.

Cheadle weiß durchaus, sein Engagement mit Vergnügen zu verbinden. So tat er sich 2007 mit der amerikanischen Pokerspielerin Annie Duke zusammen, um das so genannte "Ante up for Africa"-Turnier zu veranstalten. Unzählige US-Stars kamen und bezahlten 5.000 Dollar Startgeld für die Teilnahme an dem wohltätigen Turnier. Unter anderem saßen Ben Affleck, Matt Damon, Martin Sheen, Kevin James, Adam Sandler und Elizabeth Shannon an den Pokertischen. Auf diese Weise konnten sie ihrer Spielleidenschaft und ihrer wohltätige Ader zugleich nachgehen. Insgesamt erspielten Cheadle und Duke eine Summe von mehr als 500.000 Dollar für ihre Aktivitäten in Darfur. Cheadle nimmt nicht nur seinen Beruf ernst, er setzt den damit verbundenen Einfluss auch für gute Zwecke ein.

Cheadles Schauspielerkollege und Freund George Clooney wurde für seine wohltätige Arbeit für die Menschen in Darfur zum UN-Friedensbotschafter ernannt. Was erwartet dann Don Cheadle? Viele seiner wohlhabenden Kollegen nutzen den Einfluss ihrer Popularität nicht für humanitäre Zwecke, sie genießen lieber ihr bequemes Leben. Vielleicht hat Don Cheadle sogar noch mehr auf dem Kasten, als er bisher gezeigt hat.