Zu Beginn seiner Karriere sind es Äußerlichkeiten, die Horst Buchholz zu ersten Filmengagements verhelfen. Aufgrund seiner slawisch anmutenden Gesichtszüge erhält er 1955 die Rolle des sowjetischen Soldaten Mischa in Helmut Käutners Ost-West-Drama "Himmel ohne Sterne". Die Figur ist insofern typisch für Buchholz, als sie bereits Merkmale späterer Rollen aufweist: Ein grimmiges Äußeres, lautstarkes Auftreten, Naivität und Hilfsbereitschaft. So wird Mischa zum selbstlosen Fluchthelfer an der deutsch-deutschen Grenze und bezahlt sein humanitäres Engagement mit dem Leben. Gleich mit seiner ersten größeren Leinwandrolle legt 'Hotte', wie der am 4. Dezember 1933 geborene Buchholz von Publikum und Presse liebevoll genannt wird, einen Blitzstart hin. Für seine schauspielerische Leistung in "Himmel ohne Sterne" erhält er 1956 das Filmband in Silber als bester Nachwuchsdarsteller. Fast sämtliche von Buchholz dargestellte Figuren stehen im Widerspruch zu bürgerlichen Normen und Werteordnung ihrer Zeit. In "Robinson soll nicht sterben" spielt er 1956 den ungeratenen Sohn des englischen Schriftstellers Daniel Defoe, der durch Hilfsbereitschaft und Herzensgüte eines von Romy Schneider dargestellten Mädchens auf den rechten Weg zurückfindet. Im Jahr darauf vereint Helmut Käutners Pariser Komödie "Monpti" die beiden Jungstars erneut vor der Kamera. Diesmal stehen sie im Mittelpunkt einer tragisch endenden Romanze zwischen einem verlotterten Studenten und einer armen, doch kapriziösen Näherin.

Mit der Darstellung des von persönlicher Schuld getriebenen russischen Fürsten in der deutsch-italienisch-französischen Koproduktion "Auferstehung" empfiehlt sich Buchholz 1958 auch für Aufgaben im internationalen Filmgeschäft. Sein markantes Äußeres trägt ihm Rollenangebote ein, bei denen Buchholz in erster Linie als exotischer Typ und weniger als wandlungsfähiger Schauspieler gefragt ist. So spielt er im englischen Kriminalfilm "Tiger Bay" einen polnischen Matrosen, der im Affekt einen Mord begeht und die einzige Tatzeugin auszuschalten versucht. Der langersehnte Sprung nach Hollywood gelingt Buchholz 1960: Im Westernepos "Die glorreichen Sieben" spielt er den Revolverhelden Chico, der ein mexikanisches Dorf verteidigen soll, den Kampf knapp überlebt und schließlich als Farmer sesshaft wird. Der Film wird zum internationalen Kassenerfolg, wird von Publikum und Kritik bejubelt. Horst Buchholz befindet sich nun auf dem Höhepunkt seines Leinwandruhms. Auch sein nächstes Projekt lässt sich vielversprechend an: Starregisseur Billy Wilder verpflichtet ihn für die in West-Berlin angesiedelte Filmkomödie "Eins, Zwei, Drei". Buchholz soll darin den Jungkommunisten Otto Ludwig Piffl spielen, der sich mit der Erbin des amerikanischen Coca-Cola-Konzerns einlässt und so über Nacht all seinen ideologischen Prinzipien untreu wird. Doch die Produktion steht unter einem Unstern: Zeitgleich zu den Dreharbeiten wird im August 1961 die Berliner Mauer gebaut. Wilder und sein Team müssen daraufhin ihre Zelte in West-Berlin abbrechen und auf die Bavaria-Filmateliers bei München ausweichen. Ein schwerer Autounfall des alkoholisierten Horst Buchholz führt zu einer weiteren Unterbrechung der Arbeiten an "Eins, zwei, drei". Buchholz überlebt nur knapp, kann die Dreharbeiten jedoch nach zweimonatiger Rekonvaleszenz beenden. Als der Film Ende 1961 in die Kinos kommt, wird er zum Flop. Weder das amerikanische noch das deutsche Publikum mag sich angesichts des Kalten Krieges über Billy Wilders rasanten Kino-Spaß aus dem geteilten Berlin amüsieren.

In den 1970er und 1980er Jahren pendelt Buchholz zwischen amerikanischer TV-Serie und deutschen Fernsehkrimis, denen der in seiner Heimat als 'Weltstar' verehrte Schauspieler einen Hauch von internationalem Glamour verleihen soll. Immer öfter wird der Handlungstragende Publikumsliebling von einst auf den Status des in Ehren ergrauten Gaststars reduziert. Eine Ausnahme ist 1994 der Fernsehfilm "Tödliches Erbe", in dem Buchholz Partner der ebenfalls zeitweise zu Hollywood-Ruhm gekommenen Hildegard Knef ist. Seine Darstellung des KZ-Arztes Dr. Lessing in Roberto Benignis Oscarprämierter Tragikomödie "Das Leben ist schön" verhilft Buchholz 1997 noch ein letztes Mal zu internationaler Aufmerksamkeit. Doch der "Halbstarke" von einst wirkt zunehmend müde und gebrechlich. Gerüchte um eine Magersucht des Schauspielers machen die Runde. Ab 2001 steht Buchholz nur noch für ein ihm gewidmetes Langzeitporträt seines Sohnes Christopher vor der Kamera. Die Fertigstellung der Hommage "Horst Buchholz... mein Papa" im Jahr 2005 erlebt er nicht mehr. Nach einem Klinikaufenthalt infolge eines schweren Sturzes sowie einer Lungenentzündung stirbt der Schauspieler 69-jährig am 3. März 2003 in seiner Heimatstadt Berlin.