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Eigentlich wurde James Belushi von seinem High-School-Lehrer entdeckt. Dieser zeigt sich über das Improvisierungstalent seines Eleven bei Schulreden beeindruckt. Wenn man Belushi heute fragt, warum er mit der Schauspielerei begonnen hat, antwortet er sarkastisch: "Nur wegen der Mädchen! Im Theaterkurs in der Schule waren 20 Mädchen und nur sechs Jungs". Nach seiner Ausbildung am Actor's Studio wird Belushi zunächst Mitglied des Satire-Theaters Second City, dem auch sein Bruder und berühmter "Blues Brother" John angehörte. Dort wird er 1979 auch entdeckt. Er übernimmt eine Rolle neben Michael Keaton in der TV-Serie "Working Stiffs". Sein Leinwanddebüt feierte er 1981 in "Der Einzelgänger". 1983, ein Jahr nach dem Tod seines Bruders, wird er Ensemble-Mitglied der legendären Comedy-Show "Saturday Night Live". Trotz seinem Erfolg hat Belushi wie sein Bruder John Alkohol- und Drogenprobleme. Nach Oliver Stones "Salvador" geht es wieder aufwärts. Mehrere Auftritte in Komödien und Actionfilmen in den 1980er und 1990er Jahren folgen. Mit der Musikgruppe Sacred Heart Blues Band geht er auf Tournee und nimmt Platten auf. Als zweiter "Blues Brother" unterstützt er außerdem Dan Aykroyd bei zahlreichen Auftritten. Seit 2001 ist er als treu sorgender Familienvater in der erfolgreichen TV-Serie "Immer wieder Jim" zu sehen.